Peter Parker går igenom en stor identitetskris. Utbränd från att vara Spider-Man bestämmer han sig för att lägga ner sitt superhjälte-alter ego, vilket lämnar staden lidande i spåren av blodbadet som den onde Doc Ock lämnat. Under tiden kan Parker fortfarande inte agera på sina känslor för Mary Jane Watson, en tjej som han har älskat sedan barndomen. En viss ilska börjar brygga på hans bästa vän Harry Osborn också...